慢性乙肝病毒（HBV）感染已是威胁人类健康最重要的原因之一，据WHO 最新数据显示，全球约3.5 亿人为慢性HBV 感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染导致的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）。
我们知道，当HBV 侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA 在细胞核内以负链DNA 为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA) ；然后以cccDNA 为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA 并编码HBV 的各种抗原。
目前，临床常通过监测HBV DNA 和HBsAg 等指标反映CHB 抗病毒治疗疗效进展。血清HBV DNA 被广泛应用为患者病毒学应答、疗效观察和巩固治疗后停药的标识。
研究发现核苷类似物（NAs）抗病毒治疗情况下，血清HBV DNA 消失可能并不代表肝组织cccDNA 被彻底清除或者转录沉默，仅以血清HBV DNA 消失作为停药标准导致了很高的病毒学反弹和复发率[1]。
血清中HBsAg 水平也被广泛作为判断CHB 抗病毒应答的指标，HBsAg 的消失更被认为是理想的临床抗病毒治疗终点，并且将HBsAg 消失（伴有或不伴有血清学转换）定义为「功能性治愈」，国内称之为「临床治愈」。
但是研究表明，经过治疗肝组织内cccDNA 已经被清除或者转录活性沉默，HBsAg 仍有可能阳性[1]。因此，基于HBsAg 的持续消失作为临床治愈标准，可能会导致患者过分治疗，加重肝肾负担。
由此看来，临床中亟需更能反映cccDNA 转录活性的指标来监测CHB 抗病毒治疗进展及指导停药。
血清HBV RNA 水平能更好反映cccDNA 的活性或能成为停药「新指标」
来自北京大学基础医学院的鲁凤民教授团队首先证实：相对于其它病毒学指标，血清HBV RNA 可以定性反映在核苷（酸）类药物治疗的背景下肝组织内cccDNA 是否有转录活性。
另外，临床研究证实血清HBV RNA 水平可作为停药安全性指标。基于上述研究，鲁凤民教授团队进一步提出了血清HBV RNA 持续消失作为实验室诊断指标的「准临床治愈」和「安全停药」的概念[1]
此外，上海华山医院张文宏教授团队也对恩替卡韦（ETV）治疗超过1 年的CHB 患者的血清HBV RNA、肝内HBV RNA、其他病毒复制中间体和cccDNA 的关系进行了研究，研究证实血清HBV RNA、肝内HBV RNA 及HBV cccDNA 相关性明显。张文宏教授团队认为 CHB 患者血清 HBV RNA 可以作为NAs 经治患者的监测和随访指标，也可作为预测乙肝临床治愈的新指标[2]。
另外，我国几个团队通过合作研究证实，接受NAs 治疗的CHB 患者停药时，血清HBV RNA 水平与停药后病毒学反弹发生率密切相关，停药时血清未检出HBV RNA 的患者发生病毒学反弹的风险显著降低[3]。
针对血清HBV RNA 检测，目前采用的RT-PCR 技术需先提取核酸后加入DNA 酶去除HBV DNA 干扰，若去除不彻底可能造成数据失真，影响临床医生判断。针对这种情况，智量医学检验引入SAT-RNA 实时荧光恒温扩增检测技术，利用杂交原理特异性捕获HBV pgRNA 为靶标，无需DNA 酶去除HBV DNA，获得高纯度产物，使检测灵敏度和稳定性进一步提升，更好的为临床服务。
在未来的临床实践中，尤其是接受NAs 抗病毒治疗的情况下，对巩固治疗后达到现指南停药标准的患者加测血清HBV RNA，将其低于检测值下限作为病毒学应答的判定标准。这将大大降低停药后复发率和病毒反弹情况的发生，让更多CHB 患者达到临床治愈。
参考文献：
[1].鲁凤民，窦晓光，张文宏，等．慢性乙型肝炎患者血清HBVＲNA 检测的临床意义[J]．临床肝胆病杂志，2018，34( 5) : 934
[2].Wang et al. Relationship between serum HBV-RNA levels and intrahepatic viral as well as histologic activity markers in entecavir-treated patients. (2018).Journal of Hepatology, 68(1), 16–24. doi:10.1016/j.jhep.2017.08.021
[3].Wang et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound.(2016). Journal of Hepatology, 65(4), 700–710. doi:10.1016/j.jhep.2016.05.029
当前位置：